肝细胞性肝癌(HCC)是威胁人类健康的重大疾病,位居全球恶性肿瘤发病率的第六位,每年新发病例626,000例[1-2],其中半数以上发生在我国。目前外科手术切除和肝移植术是HCC的根治性治疗方法,其5年生存率分别为31-56%和50-71%[2,4,5],但由于HCC患者肝功能不全、血管易受肿瘤侵袭和肝脏供体稀缺,故仅有25%的患者有外科手术的可能。虽然射频和无水乙醇注射的疗效接近外科手术,但也仅限于少数单发肿瘤直径<4cm的HCC。对于大多数不能手术的HCC,动脉内化疗栓塞 (Transarterial chemoembolization,TACE)是首选的治疗方法,Meta分析其可延缓肿瘤进展和血管侵袭从而延长患者的生存期,中位生存期为11.2-29.8个月,5年生存率9.0-21.2%[6-9],而对于肝功能Child-Pugh分级C级的HCC和门脉主干有侵袭者则不适合。目前外照射治疗 (External radiation therapy)联合TACE治疗进展期HCC,虽然2年生存率为10.2%-53.8%[10-12],尤其是对门静脉癌栓的HCC疗效显著,中位生存期达到5.3-9.7月,但是在3周内若全肝累积外照射剂量达到28-35Gy时,则有>5%的风险致肝脏和相毗邻的脏器如胃、十二指肠和肾脏功能损害[3,13],因此限制了临床应用。 近年来以肝动脉内注入放射性药物,如131I-碘油和90Y微球,使放射性核素选择性滞留在肝肿瘤组织内而正常肝组织低于耐受剂量的内照射治疗 (internal radiation therapy)得到了发展[14,15]。其中以HCC相关抗原为靶向,利用抗原和抗体特异性结合使放射性核素靶向聚集于肿瘤局部病灶的放射免疫治疗(radio immunotherapy,RAIT)尤其受到重视[16-18]。Godenberg等于80年代首先将放射性核素131I标记的CEA抗体用于HCC的诊断和靶向治疗,开创了HCC治疗的新时代[14]。其中以HCC相关抗原为靶向的131I-hepama-1单抗和131I-铁蛋白多抗RAIT的研究表明,有>30%的HCC缩小后获得切除,3年生存率25%-34%,但仍需联合多种治疗,如外照射、化疗和肝动脉结扎[16-22]。 肝癌TACE治疗技术不断进步,疗效逐步提高,为许多肝癌患者提供了及时治疗和改善生活质量的机会。但TACE治疗并不适用于所有肝癌病例,其存在的主要问题有: TACE后大多数肿瘤坏死不完全, 需要反复多次的治疗。研究表明TACE术后手术切除标本病理示大多数瘤灶的周围仍有残存的成活肿瘤细胞[23]。反复多次TACE术后患者的肝功能容易发生不同程度的损伤。那么,如何进一步扩大TACE疗法的肿瘤坏死范围,使其能有效地治疗中、大肝癌,扩展其适应证呢?为克服这些难题,国内外正在尝试将TACE与其他治疗手段联合应用的探索,如与热消融技术并用进一步杀灭残癌,遏制病情发展;局部应用化疗药物或造成缺血缺氧状态,与瘤内无水酒精注射并用以改善局部疗效。 放射免疫治疗(RIT)是将放射性核素标记抗肿瘤抗体注入体内,利用抗体与相应的肿瘤抗原特异性结合的靶向作用,把放射性核素携带到肿瘤部位,通过放射性核素衰变过程中发出的射线对周围肿瘤细胞DNA造成损伤,最终达到杀伤肿瘤细胞的目的,它被通俗地称为“生物导弹”,具有靶向性好、毒副作用小等优点,是一种内照射治疗方法[24]。但由于肿瘤细胞具有异质性及抗原调变;抗体与其他组织的特异性及非特异性结合而影响了与靶抗原的结合效率;因肿瘤血管屏障、抗体穿透性差导致抗体最终到达肿瘤内的剂量太小等因素而影响了疗效。据报道在人体中注射抗体仅有0.001-0.01%能进入肿瘤内部,由此结合的放射性核素产生的射线无法清除常见的肿瘤。提高放射性核素标记的抗体与靶抗原结合的特异性和亲和力,以及创造大量的结合靶位点使抗体大量有效地靶向肿瘤组织,是放射免疫治疗成功治疗肿瘤的关键。 131I-chTNT为放射性碘[131I]标记的用基因工程方法由NS0细胞生产的嵌合型肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体,当中chTNT分子量约为150000道尔顿,131I的分子量为127。抗体能与肿瘤组织的变性细胞或坏死细胞的核膜特异性牢固结合[24],利用抗体的导向性将放射性核素送到实体瘤的坏死核心,由内到外通过131I的射线摧毁肿瘤。其作用机制及特点有:(1) 靶向性强。50%左右的肿瘤细胞在分裂后很快变性,由于肿瘤内血供不足及巨噬细胞异常反应等,形成大片坏死,这是恶性肿瘤的典型特征。在此过程中细胞膜会出现许多裂隙,通透性异常增加,细胞内染色体三维结构受破坏,产生大量变性DNA单链复合体,这就是131I-chTNT作用于实体肿瘤的靶点,属于非特异性核抗原。(2) 这种靶向作用不受肿瘤病理类型及异质性的影响,它能深达肿瘤乏氧区(约占肿瘤体积的30%-80%),进入变性坏死细胞内,与变性DNA单链复合体牢固结合。(3)131I-chTNT中的放射性核素131I不断发射β射线,射程约2~4mm,能将周围有活性的肿瘤细胞杀死,形成新的坏死区,然后再结合到新形成的变性坏死区,周而复始使坏死区不断扩大,由内向外摧毁肿瘤,加之放射性核素不断积聚可提高内放射治疗效果。(4)特异性高,瘤/非瘤比值高。正常组织细胞膜完整,没有坏死组织,大分子的TNT抗体无法进入细胞核内与靶抗原结合。因此,TNT抗体主要与肿瘤结合。(5)采用人鼠嵌合型单克隆抗体,消除了因鼠源性抗体的免疫源性而产生的人抗鼠抗体反应(HAMA反应),临床上可多次使用。(6)在人体内稳定,其体内分布符合单次静脉给药药代动力学二室模型,131I是131I-chTNT体内的代谢产物之一,游离的碘基苯经尿液排出;(7)使用安全,副作用低,从体内清除快。其主要不良反应为可逆性骨髓抑制,一般为I度-II度,III度仅占15.8%左右。因此,这种新型的肿瘤坏死区放射免疫疗法克服了以往放射免疫治疗的局限性,结合了单克隆抗体的靶向作用与放射性核素内照射对病变组织的强杀伤作用,具有靶向性强、疗效好、副作用低的特点,显示出良好的临床应用前景[25]。 Chen[26]等的多中心研究结果显示,131I -chTNT全身给药或局部瘤内注射均是难治性肺癌的有效治疗方法,客观反应率为 34.6 %,中位生存期为11.7个月,机体耐受性良好。传统静脉给药存在的问题有:1、标记抗体进入血循环,可被血液稀释,被血中游离抗原中和,进入肝脏被肝细胞代谢分解;2、标记抗体难以通过肿瘤血管壁进入肿瘤组织; 3、标记抗体进入机体正常组织,与其它组织形成非特异性结合;4、标记抗体进入肿瘤组织需要的时间长,其免疫活性及放射性活度均会有所损失。瘤内直接注射:瘤内注射后,核素标记单克隆抗体不需要经过血液循环,直接进人肿瘤组织, 能在肿瘤组织内扩散,可增加标记抗体在肿瘤内的浓聚,增强肿瘤细胞受照射的剂量, 使更多的肿瘤细胞被杀伤,提高肝癌的导向治疗效果。但是瘤内注射后核素标记单克隆抗体分布不均匀,导致某些局部区域分布过多或过少的现象,从而有可能会导致药剂分布少的区域肿瘤细胞杀死不完全,导致肿瘤的复发或进展。运用介入导管技术经肝动脉行瘤体供血动脉灌注,能减少生物制剂载体体内的破坏, 增加肿瘤区域局部聚集浓度, 且随着血供分布均匀,保证瘤体内核素标记的单克隆抗体均匀分布,对肿瘤组织的均匀持续内照射,保证疗效。动脉灌注后,大部分药量分布在靶器官内,而分布到全身其他部位的药量很少,肝脏浓度可达全身药物浓度的数百倍,而肿瘤组织内的浓度又是正常肝组织的数倍。通过肝动脉灌注给药和抗体的特异性靶向作用, 将131I放射性核素有选择性地带到肝癌组织并滞留较长时间,131I释放高能β射线,可有效地电离杀伤癌细胞,而且对其他正常组织细胞产生较少损伤,而且通过介入给药,不但可以增加局部药物浓度,而且可以减少HAMA[27]。Zhi-Nan Chen[28]等经肝动脉途径灌注利卡汀治疗无法手术切除肝癌患者,证实该技术是一种安全、有效的治疗方法,能显著提高患者的生活质量及生存率。 131I标记肝癌单抗片段介入治疗原发性肝癌,是经肝动脉途径应用亲肝癌抗体片段携带放射性核素131I进行肝癌内照射治疗,是肝癌综合治疗中的新进展。卢武胜[29]等对24例肝癌患者经肝动脉131IHab18F( ab)2 ,并通过全身SPECT动态显像,观察到肝癌组织中131 IHab18F( ab )2明显高于其他脏器,随时间延长,肝癌组织内放射性逐渐浓聚,而正常肝组织放射性逐渐减弱。吴少平[30]等人对30例肝癌患者通过DSA将肝癌的血供类型分为多、中等、少血供类型,然后经肝动脉灌注131I-HAb18F(ab)2发现对不同血供类型的肝癌均有一定的缩小瘤体的效果。 由于131I-chTNT仅能特异性结合坏死组织中的核内容物-组蛋白H1/DNA,因此,如能采用物理或化学方法扩大肿瘤坏死区则能有效地增加131I-chTNT结合的靶点进而发挥其治疗潜能,TACE术恰恰是诱导、增加肿瘤坏死区的有效方法。
肝细胞性肝癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是威胁人类健康的重大疾病,位居全球恶性肿瘤发病率的第六位,每年新发病例626,000例,其中约半数发生在我国,且大多数患者无法手术治疗。经动脉化疗栓塞(TACE)是目前无法手术切除肝癌的主要治疗手段,可使肿瘤缺血坏死,但栓塞难以彻底,容易复发转移,远期疗效并不理想,而肝癌化疗的疗效一直受制于耐药和肝功能损害。因此,探索高效、靶向、低毒的肝癌治疗新途径成为介入医学最为活跃的研究方向。多美素是利用一种新型药物载体脂质体( liposome)载药量大、与组织亲和力强、缓释性及可生物降解的优点,将盐酸多柔比星经包封制备成的纳米级长循环脂质体,这种新的药物剂型, 静脉给药易被网状内皮系统摄取,浓集于肝、脾, 从而提高化疗药物对肝肿瘤的疗效。经肝动脉应用多柔比星脂质体化疗栓塞治疗中晚期肝癌,是基于两种考虑。一方面,TACE难以彻底消灭肿瘤细胞,残存肿瘤细胞缺氧的刺激下分泌促血管生成因子,进而促进血管生成,为复发和转移创造条件。另一方面,具有与多柔比星完全不同的药代动力学特点,增加药物在体内的循环时间,保证药物能靶向性地向癌灶局部富集,通过控制药物粒径,大大增强药物的抗肿瘤活性,同时减少了药物原有的心脏、骨髓以及脱发等毒副反应,是目前较理想的蒽环类化疗药物,而TACE使化疗药物作用于肿瘤局部,同时栓塞肿瘤的供血动脉,具有接杀伤肿瘤细胞和破坏肿瘤血管的优势。临床上有症状且未经治疗的HCC预后很差,中位生存期仅为1.6月。尽管本病目前有诸多治疗方法,但总体疗效仍不能令人满意。外科手术切除虽然可以取得较好疗效,但由于起病隐匿,出现症状后仅有不到10%的患者适合手术治疗。半个多世纪以来,虽然化疗药物治疗在许多肿瘤已经取得了较好的疗效,但HCC全身化疗的疗效却令人失望,总体反应率不到10%。中国医学科学院肿瘤医院报道233例全身化疗的患者,有效率只有4%。Nerenstone等总结在13组640例病人的平均生存期为4个月,无论是以5-氟脲嘧啶(5-FU)还是阿霉素(ADM)为主的方案,都没有带来满意的效果。尽管提高全身用药剂量,亦不能改善预后,并增加了不良反应。多重耐药性基因p-糖蛋白存在于60%的肝癌细胞中,这一事实或许可以解释化疗药物疗效有限的原因。20世纪60年代Nasbaum和Baum等报道采用经导管动脉药物灌注治疗消化道出血,为经导管肝动脉药物灌注术(TAI)治疗打下了基础。TAI可以明显提高肝内药物浓度(较静脉给药高40-100倍),同时减少药物的全身分布,因此可提高疗效,减少不良反应发生率,可取得一定的或较静脉化疗好的疗效。有报道用用大剂量化疗药物“一次性”大剂量化疗6个月和1年生存率分别为33%和13%,明显高于全身化疗者,但显然TAI仍不能达到满意的疗效。1974年法国Doyon等首先报道了用明胶海绵(GS)经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial embolization,THAE或TAE) 治疗1例Hcc。随后(1976年)G。ldstein等报道TACE治疗腹部肿瘤,其中包括3例HCC。TAE的应用使HCC的预后明显改善。1981年Chung等报道应用Gs和钢圈TAE,47例病人中位生存期达1LS月。为了进一步提高疗效,人们开始将化疗药物与栓塞剂合并用行经导管动脉化疗性栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)。1976年Yamada等最先报道应用丝裂霉素(MMC)10mg或ADM20mg灌注及GS栓塞治疗HCC,1年生存率达43%。到1983年Yamada等〔11〕报道120例患者的疗效,3年生存率为15%,中位生存期为11个月。Nakakuma〔l2〕首先采用碘油一化疗药物乳化剂经肝动脉注入,然后用Gs栓塞该动脉(transcatheter oilyeh emoembolization,TOCE)治疗HCC,使HCC的TACE治疗获得了突破性进展。碘油可作为化疗药物的载体将化疗药物带到肿瘤部位缓慢释放,使疗效明显提高。TOCE的1、3年生存率在44%-68%和12-30%之间〔13〕。90年代初日本学者提出了超选择栓塞(肝段栓塞、亚段栓塞和亚亚段栓塞)和“水门汀”(cement)栓塞法,使TACE的疗效进一步提高。Nsshimine报道95例肝段TACE者l、3、5年生存率为89.2%,58.9%和30.2%。目前,TACE治疗被认为是手术不能切除或术后复发HCC的首选治疗方法。随着TACE次数的增加,肝功能损害越明显,反映为Child评分和分级的改变。目前一些作者认为:TACE后肝功能损伤是造成远期疗效差的主要原因,经过多次TACE后许多患者肝功能严重失代偿,肝硬化程度加重甚至出现进行性肝脏萎缩,最终死于肝衰竭。尽管Trinchet等在研究中剔除了明显肝功能异常的患者,仍有3/5的患者在TAcE后出现肝功能衰竭。Katsushima等报道TACE后2周内出现急性肝功能衰竭的机会达2.1%(13/623)。吴马谦报道251例Hee病人TACE后2月内死亡者22例(7.83%),其中死于肝功能衰竭者11例(50%),消化道出血8例(36%)。Pelletial等发现TAeE后有33%患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR),但TACE组生存期与对症治疗组没有显著差异,其原因就在于此。所以如何进一步减少对非肝癌肝实质的损害,己成为进一步提高生存率的关键。一般而言,缩小栓塞范围,减小正常肝组织损伤是减少肝肝功能损伤的重要方法。90年代以来随着介入器材和技术的不断完善,超选择栓塞(肝段栓塞、亚段栓塞)使TACE提高疗效和减少肝功能损伤上起到一定作用,但仍无法避免在部分患者出现严重肝功能损伤甚至肝功能衰竭。人们现己认识到大剂量化疗TACE在加重肝细胞损伤、加重肝硬化、削弱机体免疫功能、抑制造血功能中的作用。因此目前TACE中有减少化疗药物用量的趋势,即在TACE时仅选择一种合适的化疗药物,且化疗剂量较传统剂量明显减少。但目前相关文献很少,值得进一步研究。阿霉素是目前包括肝癌在内的腹部恶性肿瘤介入化疗时较常用的药物之一,但对心肌的明显毒性成为其临床应用的明显障碍。多美素是利用一种新型药物载体脂质体( liposome)载药量大、与组织亲和力强、缓释性及可生物降解的优点,将盐酸多柔比星经包封制备成的纳米级长循环脂质体,这种新的药物剂型, 静脉给药易被网状内皮系统摄取,浓集于肝、脾, 从而提高化疗药物对肝肿瘤的疗效有报道(翟瑞仁,1996)阿霉素腹腔内注射后1、3、6、24小时,心肌的阿霉素含量是脂质体阿霉素组的5183、6113、5166、3132倍,24小时药时曲线下面积是脂质体阿霉素组的6167倍,说明脂质体阿霉素可以显著降低心肌细胞对阿霉素的吸收,有利于降低阿霉素的心脏毒性。多家权威医疗机构证实盐酸多柔比星脂质体采用国际上最先进的隐性脂质体技术,大大改善了现有抗癌化疗药物的药代动力学特性,是一种非常有前途的新型化疗药物,在临床上可以广泛地应用于乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、肝癌、软组织肉瘤、头颈部肿瘤等多种癌症。有研究显示介入化疗时心脏内脂质体阿霉素的峰浓度显著低于全身给药,且药物的达峰时间显著推迟,从而进一步降低脂质体阿霉素的心脏毒性。提示在临床介入化疗时采用脂质体阿霉素与阿霉素相比心脏毒性会显著降低,从而可以通过提高给药剂量以取得更加疗效。脂质体阿霉素与阿霉素相比更容易被肿瘤组织吸收,并可以在肿瘤组织中缓慢释放其中所包裹的阿霉素,因此更有利于发挥阿霉素抗肿瘤作用(KalraAV,2006)。国内有报道LADM 经肝动脉给药治疗大鼠肝肿瘤疗效肯定, 且明显优于ADM 与ADM+ BL. 我们分析其机理如下: (1) 经肝动脉给药进一步增加了LADM 在瘤灶的聚集: 肝脏肿瘤以肝动脉供血为主;肿瘤组织血供丰富、血流量大而产生虹吸作用;瘤区血管迂曲紊乱且粗细不均;血流缓慢, 脂质体易于停滞; 脂质体主要成份为卵磷脂和胆固醇, 其分子相互间隔定向排列形成疏水基向内、亲水基向外的类脂质双分子层, 易吸附于瘤细胞; 瘤组织缺乏对异物的清除系统, 脂质体不易被排出. (2) LADM 具有缓释性, 从而较长时间地维持肿瘤局灶的有效药物浓度。 ( 3) LADM 增加瘤细胞内药物含量: ADM 主要靠胞膜主动转运入胞, 而瘤细胞因膜能量代谢障碍使药物入胞困难. 已证明脂质体主要通过膜融溶和内吞入胞. 大部分情况下不需耗能从而提高了瘤细胞摄药量. Maria Gonzfilez Cao经肝动脉灌注脂质体阿霉素治疗肠类癌肝转移一例取得令人鼓舞的疗效,患者耐受性良好,同时术中术后,肝动脉用药安全高副作用轻微。盐酸多柔比星脂质体的成功应用将为我国和世界临床治疗肝癌提供质优、价廉的治疗药物,使广大肿瘤患者都能享受到脂质体制剂的优势。采用经肝动脉应用多柔比星脂质体化疗栓塞治疗中晚期肝癌,预期能显著提高患者的生活质量及生存率,对其进行系统研究具有重要的现实意义和广阔的应用前景,对我国大中肝癌患者的治疗水平的提高起到积极的推动作用,具有很好的社会和经济意义。参考文献1. Llovet JM, Bruix J. Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008. J Hepatol, 2008, 48: S20-37.2. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005, 42(5): 1208-1236.3. Chung GE, Lee JH, Kim HY, et al. Transarterial chemoembolization can be safely performed in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein and may improve the overall survival. Radiology, 2011, 258(2):627-634.4. Rahbari NN, Mehrabi A, Mollberg NM, et al. Hepatocellular carcinoma: current management and perspectives for the future. 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基本信息 肝癌介入治疗是指经股动脉插管将抗癌药物或栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部化疗.它是目前非开腹手术治疗肝癌的首选方法,其疗效已得到肯定。治疗方法 在肝癌中,血管性介入治疗临床应用最多。主要是选择性肝动脉灌注治疗,选择性肝动脉栓塞,选择性肝动脉化疗栓塞。其主要生理学基础是正常肝细胞的血液供应20%-25%来自肝动脉,75%-85%来自门静脉。而原发性肝癌的血液供应90%-95%来自肝动脉,这就为肝癌血管性介入治疗肿瘤提供了解剖学基础。三者具体技术方法是相同的,就是在皮肤上穿刺大概3-5mm的小口,从动脉内插管至肝癌供血动脉,再通过导管给药,不同之处在于给的药物不同。 选择性肝动脉灌注(TAI)治疗是通过导管以等于或小于静脉给药的剂量动脉内灌注药物。这样可使靶细胞局部药物浓度提高和延长药物与病变接触时间,并且减少全身的药物总剂量,达到提高疗效和减少副作用的目的。常用的主要是化疗药物,化疗药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血浓度及药物与肿瘤接触的时间呈正相关关系。另外也可以灌注中药制剂、CIK细胞过继性免疫治疗。 选择性肝动脉栓塞(TAE)是通过导管将栓塞剂选择性注入肿瘤血管和肿瘤供血动脉,阻断肿瘤供血,封闭肿瘤血管床,从而抑制肿瘤生长。这相当于把肿瘤“饿死”。常用的栓塞剂有明胶海绵,超液化碘油、海藻酸钠微球等。 选择性肝动脉化疗栓塞(TACE)就是经导管既给化疗药物,又给栓塞剂。通过两种途径消灭肿瘤。适应症 根据NCCN美国癌症治疗指南,介入治疗已经被公认为中晚期肝癌的首选治疗。采用局部靶向药物灌注、肿瘤血管栓塞及氩氦冷冻消融等方式集中杀灭肿瘤细胞,最大限度地降低肿瘤负荷(减少恶性肿瘤数量、体积),并结合CIK细胞过继性免疫治疗、抗肿瘤血管生成药物等,在临床取得了良好的治疗效果,有效地改善了患者的生存质量,延长了生存时间。并可逆转部分患者肝癌分期,使不能切除的肝癌病例转化为可切除的肝癌病例。治疗优点 近年来,肝癌已经成为危害社会和人类健康的一大疾病之一,它给人类带来了极大的痛苦和困扰。为了减少肝癌的发病率,肝癌介入治疗显得非常必要,肝癌介入治疗的优点大致有以下几点: 1、疗效确切,治疗成功者可见到AFP迅速下降,肿块缩小,疼痛减轻等; 2、机理科学:介入治疗局部药物浓度较全身化疗高达数十倍,而且阻断肿瘤血供,因此双管齐下疗效好,毒性较全身化疗小; 3、肝癌介入治疗操作简单易行,安全可靠; 4、年老体弱及有某些疾病者也可进行,不须全麻,保持清醒; 5、诊断造影清晰,可以重复进行,便于多次对比; 6、对部分肝癌可缩小体积后作二步切除。 7、可作为综合治疗晚期肿瘤重要手段之一。 8、肝癌介入治疗费用相对比较低。
原发性肝癌,大多数病人发现时已无外科手术指征,能外科手术切除者仅占28%。不能手术切除的中晚期肝癌病人的平均生存期仅3~6个月。虽然肝动脉灌注化疗(HAI)和栓塞(HAE)治疗不能手术切除的中晚期肝癌取得了良好的效果,已被公认为是肝癌非手术疗法的首选方法,但是远期疗效并不理想,≥5年生存率仅9.0%~16.2%.我国肝癌介入治疗虽已开展了20多年,但尚谈不上完全规范,如适应证的掌握\介入治疗的方法并不一致,不仅影响疗效,而且还造成不必要的药品浪费,下面的提法是多中心总结的结果,可以作为各中心工作的参考。一 严格掌握肝癌介入治疗适应证1. 肝动脉化疗(HAI)适应证①失去手术机会的原发或继发性肝癌; ②肝功能较差或难以超选择性插管者; ③肝癌手术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗.2. HAI禁忌证 无绝对禁忌证 对于全身情况衰竭者,肝功能严重障碍,大量腹水,严重黄疸白细胞<3000者,应禁用.3. 肝动脉栓塞(HAE)适应证 ① 肝肿瘤切除术前应用,可使肿瘤缩小,有利于切除,同时能明确病灶数目,控制转移; ②不能手术切除的中晚期肝癌,无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率<70%;③小肝癌;④性外科手术失败或切除术后复发者; ⑤控制疼痛,出血及动脉瘘; ⑥肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术.4. HAE 禁忌证 ①肝功能严重障碍,如:严重黄痘[胆红素>51μmol/L,ALT>120U(视肿瘤大小)]、凝血功能减退等.大量腹水或重度肝硬化,肝功能属Child C级; ②门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞,侧支血管形成少者; ③感染,如肝脓肿; ④癌肿占全肝70%或70%以上者(若肝功能基本正常,或采用少量碘油分次栓塞); ⑤白细胞<3000; ⑥全身已发生广泛转移者; ⑦全身情况衰竭者.5. 肝动脉化疗栓塞术操作程序 采用Seldinger方法,经股动脉穿刺插管,导管置于肝总动脉造影,对比剂总量为30~40%ml,流量为4~6ml.图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期.若发现肝脏某区域血管稀少或缺乏,则需探查其他血管(此时常需行选择性肠系膜上动脉造影),以发现异位起源的肝动脉或侧支供养血管.在仔细分析造影表观,明确肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉后,超选择插管至肝固有动脉或肝右、左动脉支给予灌注化疗.用生理盐水将化疗药物稀释至150~200ml左右,缓慢注入靶血管。化疗药物灌注时间不应少于15~20min。然后,注入碘油乳剂和(或)明胶海绵栓塞。提倡超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,经导管缓慢注入。碘油用量应根据肿瘤的大小;血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握,透视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现少许门静脉小分支影为界限,通常为10~20ml,一般不超过30ml。碘油如有返流或滞留在血管内,应停止注射。如有肝动脉-门静脉瘘和(或)肝动脉-肝静脉瘘,可先手明胶海绵颗粒和(或)少量无水乙醇与碘化油混合,然后缓慢注入。肝癌TAE治疗原则:①先手末梢类栓塞剂行周围性栓塞,再行中央性栓塞。②碘油用量应充足,尤其是在首次栓塞时。③不要将肝固有动脉完全闭塞,以便再次TAE,但肝动脉-门静脉瘘明显者例外。④如有2支或2支以上动脉供应肝肿瘤,应将每支动脉逐一栓塞,以使肿瘤去血管化。⑤肝动脉-门静脉瘘较小者,仍可用碘油栓塞,但应慎慎重。⑥尽量避免栓塞剂进入非靶器官。栓塞后再次肝动脉造影,了解肝动脉栓塞情况,满意后拔管。穿刺点压迫止血10`~15min,局部加压包扎。介入术后穿刺侧肢体需制动,卧床8~12h,观察生命体征、穿刺点有无出血和双下肢足背动脉搏动情况。6.肝癌介入治疗注意事项① 碘油栓塞时应始终在透视下监视,若碘油在血管内流动很慢,应暂停注入,缓慢推注肝素生理盐水冲洗,待血管内碘油消失后再注入碘油。若注入肝素生理盐水,仍不能使碘油前进时,应将血管内碘油回抽入注射器内。切忌强行注射,以免误拴非靶部位。② 在注入碘油的过程中,病人可有不同程度肝区闷痛、上腹疼痛等症状,经导管注入2%利多卡因可以缓解,一般总量为100~500mg。少数病人可出现心率变慢(〈50次/min〉;胸闷,甚至血压下降,此时停止操作,并及时给予病人吸氧,经静脉注入地塞米松10mg、阿托品0.5~1.0mg,持续静脉滴注多巴胺60~100mg。待心率、血压恢复正常后,再酌情处理。③ 对于高龄肝癌病人(≥65岁),肝硬化较重病人,但不伴门静脉主干或大支癌栓、肝功能指标正常或轻度异常、无或少量腹水者,可超选择插管于肿瘤供养动脉,给予单纯化疗性栓塞(如:MMC10mg、 EADM40~60mg,与超液化乙碘油5~15ml 混悬马乳剂),然后再使用2~3条短明胶海绵栓塞。若伴有门静脉注射主干或大支癌栓,碘油乳剂明胶海绵的使用均应慎重。④ 寻找侧支血管进行肝癌的栓塞治疗(多次肝动脉栓塞后,肝癌的原有无。)
问:那么介入治疗对于肝癌的不同分期又是如何选择的呢?答:上个世纪80年代以后,介入治疗在我们国家开始非常广泛地用于肝癌的治疗,我们对这方面的认识已经非常深刻了,同时在技术方面也相当成熟。尽管对于肝癌患者在什么样的时期,在什么样的阶段选择介入治疗,还有很多学术上的认识分歧存在,但是现在总的趋势,应该是对于不能手术切除的原发性肝癌,首选介入治疗。这部分患者无论是早期、中期还是晚期都没有关系,只要不能手术切除了,就可以行介入治疗。因为大部分学者的观点:能手术切除的肝癌还是手术切除。然而,过去很多研究都表明,小的肝癌做介入治疗的效果非常好,五年生存率可达到60%多。对于能够手术切除的患者,因为手术切除是一个根治性的治疗方法,大多数学者认为应该首选手术切除。问:转移性肝癌会不会采用介入治疗?答:会,日常工作中我们的绝大部分介入治疗是在做肝脏转移瘤患者,最常见的是肺癌、乳腺癌和消化道肿瘤的肝脏转移,另外还有女性生殖器肿瘤、泌尿系统肿瘤。这些肿瘤很容易发生肝脏转移,尤其是消化道肿瘤很容易发生肝脏转移。消化道肿瘤肝脏转移,还有乳腺癌肝脏转移做介入治疗效果非常好,比全身化疗效果好一些。问:那他和原发性肝癌介入治疗有什么区别?答:从技术上没有区别,从药物上有区别。在药物的选择上是根据原发病灶的来源,原始是什么肿瘤,用什么药,转移到肝脏的仍然选择什么药物。但是从操作技术上没有什么区别。
【关键词】肝癌 肝癌作为世界范围内的常见病、多发病,一直受到临床及基础各相关学科的关注。但其作为实质性脏器中的实体肿瘤,在诊断及治疗方面缺乏令人满意的手段。增强CT结合AFP对肝癌的诊断具有里程碑式的意义,但其尚不能做到100%确诊。传统的肝切除术在肝癌的治疗中取得了突出的成绩,但其创伤过大,对患者全身状况要求高,存在阴性探查、肿瘤的大小及其与大血管及胆道位置关系,晚期肝癌切除率低等缺点使其临床应用受到较大地限制。近年来,随着多种微创技术的应用和改进,为肝癌的诊断和治疗提供了新的途径;为可疑患者提供了明确诊断的机会;为不宜开腹手术患者提供了治疗机会;在部分小肝癌患者甚至能达到根治效果,取得了令人瞩目的成绩。因此,微创技术在肝癌的治疗中有广泛的应用前景,但亦有很多问题有待进一步解决。本文就近年来应用微创技术诊断、治疗肝癌的进展做一综述。 1腹腔镜技术 1.1腹腔镜诊断肝癌即使在增强CT结合AFP指导下,其诊断也非100%可靠,术前影像学分期也存在一定模糊性。Santambrogio R等[1]前瞻性研究104例肝脏肿瘤患者,使用腹腔镜下超声技术,在26例(25%)患者中发现了术前影像学未能发现的病变。de Castro Sm等[2]回顾性分析33例原发性肝癌患者,首先行腹腔镜探查术,13例患者(39%)证实无法切除,从而避免了不必要的开腹手术。Kim RD等[3]前瞻性研究18例进展期肝硬化合并肝癌患者,经腹腔镜探查,12例患者改变了根据术前影像学检查确定的分期,从而相应地改变了治疗方法。对于腹腔镜下肝癌的诊断,目前比较公认的看法是:(1)可以发现术前影像学未能发现的肿瘤,避免遗漏或残留;(2)可以明确肝内占位性病变的病理性质,避免进行不必要的肝切除;(3)可以明确肝癌的分期,指导治疗方式的选择。 1.2腹腔镜肝切除术Arii S等[4]回顾分析一组手术切除(肝切除组8010例)和一组非手术切除(瘤内无水酒精注射组4037例,肝动脉栓塞组841例)治疗小肝癌的结果显示:肝切除组有更高的生存率。可见肝切除术是达到理想治疗效果的最佳选择。但开腹肝切除术创伤大,对患者全身状况要求高,患者术后恢复慢、并发症较多,使得其应用受到很大限制。腹腔镜肝切除术(laparoscopic liver resection)因其微创而弥补了上述缺点,使肝切除术能够在更大范围内使用。 1992年Gagner等首次报道腹腔镜下肝脏切除术,至今已有很多成功治疗肝脏肿瘤的报道,术式包括肝脏局灶切 除术、肝段切除、肝叶切除、半肝切除以及左、右三叶肝切除术[5,6,7],达到了较理想的治疗效果。Rogula T等[5]总结700余例腹腔镜肝切除术的结果,70%为良性肿瘤,30%为肝恶性肿瘤,转开腹率11%,并发症发生率12%,死亡率为0。认为腹腔镜肝脏切除术是可行的。Morino M等[6]将60例患者分为两组(各30例)进行配对分析,腹腔镜组与开腹组比较,平均肿瘤直径(42mm vs 41mm),平均手术时间(148min vs 142min),平均失血量(320ml vs 479ml;P<0.05),术后并发症发生率均为6.6%,无术后死亡病例,平均术后住院天数(6.4天 vs 8.7天;P<0.05),肿瘤切缘<1cm(43% vs 40%;P=NS)。证实腹腔镜肝切除无不良临床后果,不仅安全可行,患者亦明显受益。可以认为:在术前评估无明显差异状况下,与开腹肝切除术相比,腹腔镜手术在失血量、手术时间、开始下床活动时间、住院时间等方面均具有显著优势;而两者在生存期及无瘤生存期方面差异无显著性;证明腹腔镜下手术在患者生活质量方面具有更大优势[8]。 对于癌肿巨大的病例,腹腔镜手术也是较为可靠的选择。Lang BH等[7]报道59例肝癌破裂出血患者,33例行腹腔镜探查,26例行开腹探查,腹腔镜组经探查可切除者再行开腹切除术。腹腔镜组13例,开腹组8例探查结果无法切除。行肝切除者两组术后无瘤生存期及总3年生存率无明显差别,两组复发模式类似,均无手术切口播散转移。证实在肝癌破裂出血患者中,腹腔镜探查可以避免不必要的开腹手术,并且对肿瘤复发及术后生存期无不利影响。 对于腹腔镜肝切除术目前比较一致的适应证是:Ⅱ~Ⅳ段浅表的肝脏占位性病变,尤其是位于左肝外叶、右肝前段的边缘型肝脏病变。随着腹腔镜技术的发展及外科医生使用腹腔镜经验的积累,右后叶肝癌成功切除的报道陆续发表[9,10]。 2肿瘤局部消融治疗 近年来,具有微创特点的肿瘤局部消融技术(locoregional ablative procedure)不断应用于肝癌治疗,不仅适用于早中期的肝癌及深部肿瘤,对于晚期肝癌也有较好的效果。其基本原理是使用物理(如射频消融、微波固化、激光、冷冻)或化学(如瘤内药物注射)方法破坏肿瘤组织,达到治疗目的。 2.1射频消融1990年Rossi首次报道射频消融(radiofrequency ablation)治疗肝癌,在国内外受到越来越广泛的重视。其原理是通过射频在电极针周围产生离子震荡导致发势,使肿瘤组织凝固坏死。通常每次可形成直径约3~3.5cm球形破坏区域,符合多数肿瘤形态。Matsuno N等[11]报道19例因严重心肺疾病或肝功能不全而不可手术的肝癌患者,接受射频消融治疗后,15例显示出明显肿瘤坏死,1年生存率84.2%。Hsieh CB等[12]报道100例失代偿期肝硬化合并肝癌患者分为腹腔镜射频消融组(40例)、肝动脉化疗组(20例)、保守治疗组(40例),结果显示射频消融组并发症发生率明显降低,而生存率明显升高。 对于可行腹腔镜手术切除的病例,则不应考虑射频消融治疗。Montorsi M等[13]报道前瞻性研究腹腔镜治疗98例肝癌合并肝硬化患者,分为手术组(40例)和射频消融组(58例),两组术前特征及术后恢复情况相似,但射频消融组较手术组4年生存率降低,肝内复发率明显升高。Teramoto K等[14]报道腹腔镜治疗33例肝癌患者,分为手术组(15例)和射频消融组(18例),两组3年生存率相似,但射频消融组3年无瘤生存率降低。但是如在手术切除前先行射频消融,可有效减少术中出血[15]。 随着射频消融技术的发展,其在肝癌治疗方面的应用不断深入,已有新型弧形探针应用于肝尾状叶肝癌治疗成功的报道[16]。但射频消融技术的正确和熟练使用,还有赖于医生的经验积累[17]。归纳目前的适应证:(1)肝实质深部的肿瘤,特别是伴有重度肝硬化者,射频仅使病灶破坏而尽量保存了正常肝组织;(2)巨块型肝癌的减瘤;(3)如肝癌破裂发生大出血行射频消融治疗,可达到止血与破坏肿瘤双重效果;(4)可作为肝移植前的治疗[18]。 2.2微波凝固消融微波凝固治疗(microwave coagulation therapy)肝癌的原理是肿瘤组织被微波辐射后,吸收微波产生高速振荡,进而转化为热能,使肿瘤组织凝固坏死,且凝固的肿瘤组织温度可达60℃,能持久地杀灭肿瘤细胞。Dong B等[19]报道经超声引导微波凝固治疗234例患者共339个癌结节,术后活检证实92.8%治疗后的癌结节无瘤组织存活,1~5年累积生存率分别为92.7%、81.6%、72.8%、66.4%、56.7%。Kawamoto C等[20]报道微波凝固治疗69例肝癌患者,5年总生存率63.9%。获得了较理想的治疗效果和生存率。其适应证与射频消融大致相同。 2.3激光凝固消融1989年Steger等首先应用激光光凝固(laser photocoagulation,LP)治疗转移性肝癌取得成功。其基本原理是光能吸收后转化为热能。光可以直接被吸收,被组织散开后再被吸收,后一种吸收方式引发的穿透力更大,能量分布也更为均匀。Nd:YAG激光波长1.64mm,吸收率低,分散率高,穿透力最强,能量分布也较均匀。热传导和转换可使其细胞毒作用发展到光线穿透入周围组织的8mm以外,从而引起从中心向外扩展的细胞坏死。坏死区随着能量的增加而扩大,如果肿瘤坏死不完全,可重复加热。Verhoef C等[21]报道24例肝癌患者,LP治疗后79.2%(19/24)的病例出现完全坏死,术后平均随访14个月均无原位复发。Ferrari FS等[22]报道随机对照研究89例肝癌合并肝硬化患者,认为肿瘤直径<50mm时,激光治疗效果较其他消融方法更好。 2.4冷冻消融冷冻治疗(cryoablation therapy)的方法主要有传统的液氮法和近年来新出现的氩氦刀冷冻治疗法(Ar-He cryoablation therapy)。其基本原理是:当冰球形成后,其效应导致细胞脱水、离子浓度和pH值改变、蛋白质变性、细胞膜等结构发生破坏,同时由于微血管破裂造成缺氧等联合作用导致靶区细胞死亡。氩氦刀为一热绝缘中空超导刀,用常温高压氩气制冷,用常温高压氦气复温,高压氩气和氦气依次通过刀头,形成快速冷冻后迅速回暖的过程(从-180℃回升到-20℃),且可在一次操作中多次循环,骤冷骤热的过程使冰球爆裂,达到比单纯冷冻更好的效果。此外,患者体内可产生“低温效应”,调动免疫功能,控制肝癌转移和对已转移的癌细胞产生免疫作用。冷冻消融的缺点是较其他消融方法复发率更高[23],其适应证主要有:(1)一般状况差不能耐受手术切除者;(2)主瘤切除后有子灶或切缘有瘤残存者;(3)复发性肝癌不能再次手术者;(4)转移性多发小肝癌等;(5)临近大胆管或大血管的病变。Ruers等[24]随访30例结直肠癌肝转移冷冻治疗的效果,总的1年和2年生存率分别为76%和61%,无病生存率分别为35%和7%。 2.5药物消融药物消融(drug ablation therapy)主要采用瘤体内乙醇注射(ethanol injection)或醋酸注射(acetic acid injection)。可在腹腔镜下或B超引导下经皮穿刺进行。乙醇及醋酸属于非选择性细胞蛋白变性剂,可以使局部肝癌细胞脱水、凝固、坏死。其弥散至肿瘤周边血管还可破坏血管内皮细胞致血栓形成,导致癌细胞缺血坏死。具有操作简单、安全、经济,对富血管型的肝癌效果好。Arii S等[4]报道一组多中心前瞻性研究,采用乙醇瘤内注射治疗4037例小肝癌,达到了较好疗效,仅次于肝切除术的效果。小于3cm的单个肝癌,效果较好,完全消融率达80%,而并发症较少;随着肿瘤的增大和结节增多,其效果逐渐变差[25]。 上述方法的共同特点是:以微创方法进行肿瘤局部消融,在有效杀灭肿瘤组织的同时,对全身及肝脏影响较小,具有适应证宽,患者身体及经济负担小等优点。这些方法不仅可单独应用,还可相互结合以提高治疗效果并减少并发症的发生。可以得到更可靠安全边界,局部复发率明显减少[26]。Xu KC等[27]研究65例患者认为冷冻结合瘤内药物注射,在部分病例可以接近达到肝切除的效果。Ferrari FS等[22]报道随机对照研究89例肝癌合并肝硬化患者,认为肿瘤直径>50mm时,多种消融方法联合使用甚至可以取得病灶完全坏死的效果。3介入治疗 目前肝癌全身化疗效果不理想,至今尚无单药或联合化疗方案有效率超过20%,亦很少能延长生存期,一年生存率仅5.4%。肝癌需要>40Gy才能取得较好的局部控制,而肝脏对放射线非常敏感,肝癌患者常合并肝硬化,在此剂量下肝损害非常严重,这使得放射治疗受到极大限制。介入治疗的出现改变了放疗和化疗在肝癌治疗中无足轻重的地位。目前介入治疗可分为间质介入和血管介入两类方法。 3.1间质介入化、放疗肿瘤内局部注射化疗药,在理论上比全身化疗能获得更高的治疗浓度。但药物可迅速进入循环,以致难以达到预期的目的。随着近年来缓释制剂问世,局部注射化疗缓释剂成为瘤内化疗的新方向。此种缓释剂由牛胶原凝胶包裹一种稳定性和均质性顺铂悬液和肾上腺素构成。药物动力学研究显示,顺铂/肾上腺素凝胶内顺铂释放入循环延迟[28]。Leung TW等[29]对58例无法切除但较局限的肝癌进行顺铂/肾上腺素凝胶瘤内注射研究,证实53%的病例发生肿瘤坏死。Yu等[30]报道17例接受此种治疗,随后Gd(gadolinium)增强T1 MR扫描发现,88%的肿瘤无存活证据。 植入放射治疗(interstitial radiotherapy)是将特制的、封闭的微小放射源按一定排列顺序插植到病变组织中进行照射。其基本原理在妇科及泌尿科肿瘤后装治疗中早已使用。根据植入时间的长短可将其分为:(1)永久性,即将短半衰期放射性核素源如198Au、192Ir、137Cs、125I永久地植入肿瘤组织中而不拔除,近年来,多使用125I籽粒源;(2)非永久性,即病变组织达到预定剂量后,被植入的放射源随即排出。如192Ir籽粒源用尼龙线串成节状,缝合插植。Ricke J等[31]报道37例无法手术的肝脏肿瘤患者,平均肿瘤直径4.6cm,临近大胆管或大血管,以192Ir插植治疗6个月后控制率87%。 3.2血管介入化、放疗肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)是目前不能切除的大肝癌和多发性肝癌治疗的首选方法。肝癌结节富含血供,其来源约90%为肝动脉,肝动脉栓塞可致癌灶缺血坏死,但由于癌结节周边有门静脉侧支血供,单纯栓塞治疗难以达到根治目的,栓塞时配合局部灌注化疗药物可杀伤更多癌细胞。肝动脉栓塞化疗用途广泛:既可作为术前措施,以减少肿瘤体积,为大肝癌创造切除机会;也可作为术后的辅助治疗措施;还可与其他肿瘤消融方法合并使用,从而提高疗效,多次栓塞较一次栓塞治疗的患者能达到更好的疗效[32,33]。 肝动脉内放疗栓塞是在化疗栓塞的技术基础上,注射90Y-微球、131I-碘化油或同位素标记的单克隆抗体等,起内放射治疗作用。Tian等[34]给27例原发性肝细胞癌和6例转移性肝癌患者作90Y-微球瘤内注射,90%以上的肿瘤在治疗后缩小,在8例组织学证实肿瘤完全坏死。本法如微球漏入腹腔,可引起腹腔照射。但最新的单光子辐射CT技术(single-photon emission computed tomography,SPECT)可以更好地指导90Y-微球瘤内注射,控制不同区域的放射性剂量[35]。 总之,一方面,随着腹腔镜技术的发展,腹腔镜肝脏切除术不断得到应用并取得了令人振奋的结果,极大地丰富了肝切除术治疗肝癌的内容。另一方面,肿瘤局部消融及介入放、化疗技术等微创治疗方法在肝癌的现代治疗中越来越广泛地得到应用,并取得了确切的疗效。为肝癌的综合治疗模式提供了极为重要的治疗手段。如何进一步扩大腹腔镜肝切除术的应用范围,提高其治疗效果;如何在肿瘤局部消融及介入放、化疗技术等微创治疗的应用上扬长避短,更好地发挥其治疗作用,是下一步努力的方向。【参考文献】 1Santambrogio R, Opocher E, Costa M, et al. 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影像引导下的介入治疗具有“靶向、微创、安全、高效”的特点,因此日益得到广大患者和临床医师的认可和欢迎,在肿瘤的综合治疗中正发挥着越来越重要的作用。肿瘤的介入治疗包括血管内介入和非血管介入,前者主要指经动脉灌注化疗和栓塞术,后者主要指经皮穿刺行肿瘤消融术。现将近年来肿瘤的介入治疗进展综述如下,并提出进一步研究的重点方向。 一、载药微球 经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)是治疗富血供肿瘤尤其是中晚期肝癌的主要手段之一,其疗效已经得到公认。经典的TACE治疗采用的栓塞剂是超液态碘油(lipiodol)与各种化疗药物的混合乳剂,碘油携带化疗药物进入肿瘤内部发挥局部杀伤作用,但此混合乳剂是不稳定的,化疗药物在数小时至数天内就会释放进入全身血液循环,难以真正发挥稳定缓释的目的。TACE常用的其他栓塞剂还包括明胶海绵颗粒、PVA微粒、三丙烯明胶微粒(embospheremicrospheres)等,但这些微粒均不能负载化疗药物,只能起到机械栓塞肿瘤供血动脉的作用。如果能够将化疗药物和微球结合起来,通过选择性动脉插管,将其输送到肿瘤局部,将会发挥高浓度局部化疗和肿瘤供血动脉机械栓塞的双重作用,理论上疗效会得到提高,这就是载药微球的研究初衷。 载药微球又称药物洗脱微球(drug-elutingbead,DEB),已经进行研究的微球基质和负载药物种类很多,但真正形成产品并成功用于临床的很少,近几年研究和应用比较深入的是2004年底在欧洲上市的DCbead(国内商品名“达仙球”)。 1.国际研究进展:DCbead通过离子交换作用吸附结合蒽环类抗肿瘤盐酸盐药物(如阿霉素、表阿霉素和柔红霉素)或喜树碱类衍生物(如伊立替康和拓扑替康)。药物负载效率极高(>99%),每毫升微球可携带37.5mg的阿霉素和50mg伊立替康,常用量的微球能够携带足够治疗剂量的化疗药物。 体外实验、药代动力学和动脉模型研究均证实了DCbead能够足量携带和缓慢释放化疗药物,肿瘤组织内药物浓度能够达到并保持致死剂量数天至数周,而全身血液循环内的药物浓度很低,这样肿瘤坏死率高而全身化疗副反应轻微。 目前已经完成或正在进行多项使用负载阿霉素的DCbead(DEBDOX)治疗不可切除原发性肝癌的临床试验,以评价其安全性和有效性,其中包括一项比较DEB-TACE与常规TACE(c-TACE)的前瞻性随机对照研究,即PRECISIONⅤ研究。该研究表明使用DEBDOX栓塞组患者的肝脏毒性和全身副反应均低于c-TACE组,而在6个月时肿瘤的客观反应率(OR)DEBDOX组略高于c-TACE组(52%vs.44%)。其他关于DEBDOX在等待肝移植的患者中应用、DEBDOX联合射频消融、DEBDOX联合索拉非尼治疗的临床研究正在进行中。对于神经内分泌癌肝转移和肝内胆管细胞癌,DEBDOX栓塞也初步显示了较好的疗效。 DCbead负载化疗药物需要由介入医师在术前数小时内人工完成,药物洗脱微球的进一步研究热点是预装化疗药物的微球和可负载多种化疗药物的微球,目前已经研制出预装药物微球DEBDOX(PrecisionBead)和DEBIRI(ParagonBead),但尚未进入市场。临床研究方面,下一步的研究内容主要是DEB栓塞与其他治疗手段如全身化疗、局部消融治疗、分子靶向药物治疗的联合应用以及肝脏以外其他肿瘤的治疗。 2.国内研究及应用现状:目前DCbead尚未批准进入中国市场,但对载药微球的研究一直是国内制药和介入放射领域的热点之一,已经研制的种类很多,包括5-氟尿嘧啶聚乳酸微球、阿霉素海藻酸钠微球、载平阳霉素的离子交换型微球、顺铂微球以及含有中药成分的复方莪术油微球等,在动物实验中初步显示了一定的疗效,但均处于临床前研究阶段,距离真正临床应用还有很大差距。 二、放疗栓塞 1.概述:放疗栓塞为一种近距离放疗,经动脉内注入90Y微球,主要用于治疗肝癌和肝转移癌。其主要适应证包括:(1)因肿瘤巨大或多发而不适于行TACE者;(2)肿瘤侵犯叶段分支者;(3)治疗后可降低肿瘤分期,有可能获得手术切除、消融或肝移植机会者;(4)TACE或索拉非尼治疗后疾病进展者。 与TACE不同,放疗栓塞的主要作用是近距离放射治疗,而非肿瘤供血动脉栓塞导致的肿瘤缺血坏死。目前市场上有两种商品化放射性微球:树脂微球SIR-Spheres和玻璃微球TheraSphere。90Y发射纯粹的β射线,半衰期短(2.67d),穿透距离短(平均2.5mm,最大11mm)。 2.耐受性与安全性:放疗栓塞后的副反应轻微,一般不会出现像TACE一样的栓塞后综合征,主要包括乏力(54%~61%)、腹痛(23%~56%)、恶心呕吐(20%~32%)和低热(3%~12%),仅持续数小时。轻中度淋巴细胞减少常见,但并不增加感染机会。放疗栓塞对伴有门静脉阻塞或存在叶段胆道梗阻但胆红素正常的患者也是安全的。由非靶器官放射导致的副反应包括胆囊炎、胃肠道溃疡、肺炎和肝脏毒性。 3.治疗结果与潜在作用:目前支持使用放疗栓塞治疗肝癌的所有证据均为回顾性研究或非对照的前瞻性研究(Ⅱ-2或Ⅱ-3类证据),并无关于放疗栓塞与其他治疗手段的随机对照试验研究。但是根据近期发表的3个大宗病例研究(近700例)仍能得到阳性结论。 对于早中期肝癌,多项研究均表明放疗栓塞的效果与TACE近似。对早期患者,放疗栓塞主要用于肝移植等待期间的治疗或不能手术或消融病变的姑息治疗;对中期患者,放疗栓塞主要用于不适合进行TACE治疗者。放疗栓塞后,大多数治疗病灶会缩小,而残余肝脏体积会增大,因此有可能使原来不能切除的病变变为可根治切除,此作用比TACE要明显。 4.治疗地位与展望:放疗栓塞在肝癌治疗中的地位介于TACE与索拉非尼之间。目前,多项关于放疗栓塞的随机对照研究正在进行中,例如索拉非尼联合放疗栓塞用于等待肝移植的肝癌患者治疗研究(NCT00846131)、放疗栓塞与射频消融或TACE用于不可切除肝癌治疗的比较研究(NCT00956930)以及在欧洲进行的比较TACE和放疗栓塞治疗后生活质量的SIRTACE(NCT00867750)研究等。 由于放疗栓塞耐受性良好,因此也适用于替代索拉非尼或与其联合应用。目前,两项RCT研究正在进行中:亚太SIRveNIB临床试验(NCT01135056)旨在比较放疗栓塞与索拉非尼对无肝外转移病灶患者的治疗作用,而欧洲SORAMIC试验(NCT01126645)则比较了二者联合应用与索拉非尼单用对不能行TACE患者的治疗作用。对神经内分泌肿瘤肝转移、结肠癌肝转移,放疗栓塞也能收到良好效果。 5.国内应用情况:国内关于放射性微球栓塞治疗肝癌的研究不多,仅有十余篇使用90Y玻璃微球和32P玻璃微球栓塞治疗肝癌的小量临床病例报道,且多为5~10年前的研究,这可能与放射性微球制备和使用比较困难和复杂有关。 三、肿瘤消融 肿瘤消融包括化学消融和物理消融。化学消融是指经穿刺针直接向肿瘤内注射无水乙醇或乙酸,从而使肿瘤坏死的技术,操作简单、价廉、疗效肯定,但消融体积较小,主要用于小肝癌的治疗和部分因部位特殊行物理消融困难病例的补充治疗。以射频和微波消融为主体的温热消融在多种肿瘤的治疗方面取得了满意的疗效,成为肿瘤消融技术的主流,而激光消融、冷冻消融和高能聚焦超声(HIFU)治疗也得到了日益广泛的应用,新的消融技术如不可逆电打孔技术克服了常规温热消融技术的缺点,具有广阔的潜在应用前景。 1.射频消融(radiofrequencyablation):射频消融是目前研究最为深入、应用最广泛的肿瘤消融治疗方法,有多种治疗模式和电极类型。根据是否外接电极板可将RF电极分为单电极(monopolarelectrodes)和双电极(bipolarelectrodes)两种类型,前者又包括直的杆状电极和带有子针的伞状或锚状电极,双电极主要指Olympus公司生产的CelonRF电极,是近5年研发出来的新产品。双电极的主要优点是穿刺简单、无需负极板以及可以多针组合消融,从而可以一次性消融直径达7cm的大肿瘤。射频消融对肝脏、肺、肾、肾上腺、骨转移癌等实体肿瘤均取得了很好的治疗效果,对早期肝癌和Ⅰ期非小细胞肺癌可与外科手术切除相媲美,也是中晚期肿瘤姑息治疗的重要手段。 2.微波消融:微波消融主要在中国和日本应用,在欧美应用较少。与射频消融比较,具有消融速度快、效率高、范围大等优点,但也存在消融范围不稳定的缺点。我国市场上应用的微波消融治疗仪很多,在基础研究和临床应用方面均处于世界领先水平。 3.冷冻消融:冷冻消融(cryoablation)是利用Joule-Thomson效应,向插入肿瘤内的冷冻探针内先后充入氩气和氦气,从而形成冻融循环,使肿瘤组织产生冻融和凋亡。在前列腺癌、肝癌、肺癌的治疗中得到了广泛应用。我国在冷冻消融治疗肿瘤的种类和数量方面处于国际先进水平。 4.HIFU:HIFU治疗肿瘤的技术比较成熟,我国研制了具有自主知识产权的HIFU治疗系统,称为“海扶刀”,在肝脏、胰腺和骨肿瘤的治疗方面取得了一定成绩。为更好地解决肿瘤定位和治疗过程中监测的问题,以色列Insightec公司与美国GE公司合作开发了磁共振引导下聚焦超声(MRgFUS)肿瘤治疗系统InsightecExablate2000,已被美国FDA批准用于子宫肌瘤的消融治疗,在肝脏、乳腺、脑肿瘤和骨转移癌的治疗方面也得到了初步应用。目前该系统正在中国进行临床验证。 5.不可逆电穿孔技术(irreversibleelectroporation,IRE):对细胞施加一定剂量的脉冲电场,其脂质双层细胞膜会出现许多微孔和短暂渗透性增加,这种生物电磁学现象称为电穿孔(electroporation)。如果外加脉冲电场撤销后细胞膜不能恢复到正常生理状态,即称为IRE(又称不可逆电击穿),不可逆的细胞膜损伤会导致细胞凋亡,这是IRE治疗肿瘤的主要机制。 与射频消融等不同,IRE治疗肿瘤不会产生热量,因此更加适用于大血管周围肿瘤的消融治疗,而且对于含胶原较多的组织和神经,IRE不易产生损伤,因此更适合传统温热消融危险病灶的治疗。IRE治疗时间短,仅需数秒,但由于千伏级的高电压脉冲会诱发肌肉收缩和心律失常,因此需要全身麻醉和肌肉松弛。目前IRE治疗肿瘤处于临床前研究阶段,但在动物实验中已经取得了良好的效果。 6.国内应用情况:在肿瘤消融的基础研究和临床应用方面,国内情况与国际先进水平差距不大,某些方面甚至还处于国际领先水平,如微波消融和冷冻消融的临床应用方面、HIFU和微波治疗设备的自主研发方面以及IRE的基础研究方面均取得了令人瞩目的成绩。不足之处是国内各地区肿瘤消融治疗的水平不一,缺乏规范化,存在盲目扩大适应证的倾向;另外,尚缺乏与其他治疗方法比较的多中心前瞻性对照研究。 四、肿瘤的介入治疗后影像学评价 由于TACE或肿瘤消融后并不会迅速引起肿瘤体积的缩小,甚至短期内肿瘤体积还会增加,因此传统的RECIST标准并不完全适用于肿瘤介入治疗后评价,主要显示形态学改变的影像学检查如普通超声、CT和MRI不能迅速准确地显示肿瘤的治疗效果。能够显示肿瘤内部血流、组织灌注和代谢变化的功能成像和分子成像方法日益用于肿瘤介入治疗后疗效评估,初步显示了良好的效果。国内外学者对此做了许多卓有成效的工作。 射频、微波、激光和HIFU都是通过高温使肿瘤产生凝固性坏死,因此其治疗后影像学表现类似。一般认为对肿瘤成功进行热消融后,肿瘤凝固性坏死区域在对比增强超声、增强CT或MRI上均不强化,在PET上表现为低代谢区域;早期消融区域周围可出现一圈明显强化的“晕环”,代表反应性充血和炎性组织,但此“晕环”应是大小均匀的,如果在肿瘤消融范围内仍存在或重新出现结节状强化,一般提示肿瘤残存或复发。由于并发症的出现,可能会使消融术后的影像表现复杂多样,正确认识不的影像表现有助于及时处理并发症、及时治疗肿瘤残存和复发,从而提高肿瘤消融的治疗效果。 Kim等对其10年间超过4000例的肝脏肿瘤射频消融后的影像学表现进行了总结,发现:常见的影像表现为消融区在CT上为圆形或椭圆形低密度区,其中可有代表针道的高密度区和组织间液汽化出现的小气泡,增强扫描消融区不强化,周围充血“晕环”常在1个月内消失;MRI上,消融区早期在T1上呈高低混杂信号、T2上为均匀低信号,随时间延长,T1信号逐渐升高且变得均匀、T2仍为均匀低信号,增强扫描无强化。 与射频消融等热消融不同,冷冻消融不会使肿瘤产生凝固性坏死,因此其消融后的影像学表现也有所不同。Shyn等发现,对肝脏肿瘤成功进行冷冻消融后24h,51%的肿瘤在磁共振增强扫描上仍会出现强化,此后随着时间延长,肿瘤强化的数量和程度逐渐下降。此现象值得重视,不要误认为肿瘤残留。 五、肿瘤的介入治疗展望 肿瘤介入是介入放射学中非常重要和活跃的领域之一,近年来,随着肿瘤发病率的不断上升和微创治疗理念的深入人心,肿瘤介入治疗的理论、技术方法和临床研究也不断深入,取得了长足的进步。基础研究方面,新材料、新技术和新设备如药物洗脱微球、放疗微球、IRE、新型射频和微波消融设备等不断涌现,进一步提升了肿瘤局部治疗的安全性和有效性;临床研究方面,一方面是重视采用循证医学的方法开展一些大规模、多中心的RCT研究,从而验证不同肿瘤治疗方法的效果,另一方面是深入开展了以微创治疗为中心的肿瘤综合治疗,如不同消融技术的联合、肿瘤消融与TACE的联合、TACE与放化疗的联合、肿瘤消融与放化疗的联合、介入治疗与分子靶向治疗药物间的联合等;再有,在肿瘤介入治疗的引导手段和影像随访方面,也出现了多种影像检查手段联合应用的趋势,提高了介入治疗的安全性和准确性。我国学者应跟踪国际发展前沿,充分发挥我国病例资源丰富的优势,积极参加国际协作,运用循证医学的方法,开展一些大规模多中心的RCT研究;同时,积极开展基础研究和转化医学研究,研发具有自主知识产权的介入治疗药物、器材和设备